新型冠状病毒nCoV-2019的自然宿主很可能是蝙蝠，但目前中间宿主难以锁定。它进入细胞的受体与非典病毒SARS-CoV一样，均为ACE2.

【财新网】（记者 徐路易 赵今朝 实习记者 黄晏浩 陈芷楠）新型冠状病毒感染的肺炎疫情自2019年12月在武汉暴发以来，科学界对这一病毒正进行争分夺秒的研究。1月23日，中国科学院武汉病毒研究所研究员石正丽团队在bioRxiv预印版平台上发表文章“一种新型冠状病毒的发现及其可能的蝙蝠起源”。该研究表明新型冠状病毒（nCoV-2019）的自然宿主最有可能是蝙蝠，它与云南菊头蝠中存在的RaTG13冠状病毒一致性高达96%。

文章称，自18年前SARS暴发以来，在其自然宿主蝙蝠体内发现了大量与严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒（SARSr-CoV）。先前的研究表明，其中一些SARSr-CoV冠状病毒有可能感染人类。

一种新型冠状病毒nCoV-2019在武汉引起了急性呼吸综合征的流行。该疫情始于2019年12月12日，在疫情早期，石正丽团队从5名患者身上获得了该病毒的全长基因组序列，它们基本上一致。研究发现，nCoV-2019与SARS-CoV的基因序列一致性达79.5%。此外， nCoV-2019在全基因组水平上与一种蝙蝠中的冠状病毒的序列一致性高达96%。对7种非结构蛋白的成对蛋白序列分析表明，nCoV-2019属于SARSr-CoV。研究还发现，从一名危重病人的支气管肺泡灌洗液中分离出的nCoV-2019病毒，可被数名病人的血清中和。重要的是，该团队证实，这种新的冠状病毒进入细胞的受体与SARS-CoV一样，均为ACE2（人血管紧张素转换酶）。

石正丽团队曾为SARS的动物溯源提供多个重要证据，并首次在中国蝙蝠体内检测到烈性病毒尼帕病毒和埃博拉病毒抗体，是国际上蝙蝠病毒研究领域最有影响力的实验室之一。上述重要研究发表后，许多专家立即予以了解读。

病毒自然宿主或为蝙蝠

一位中科院要求匿名的研究员向财新记者介绍，96%的基因序列一致性，证明新型冠状病毒“应该是起源于蝙蝠这类”，但不能证明其是直接由蝙蝠传给人的。因为病毒有3万个核苷酸，“4%就是1200个点，还有一定的差距，直接传播的都要99%以上的一致性，”该人士打比方说，人类和黑猩猩的基因组序列一致性接近98%，“就说它俩的差距比人和黑猩猩的都大”。

该人士认为，石正丽团队上述研究最重要的贡献就是，证明了新型冠状病毒进入人体细胞的受体与SARS病毒一样，“这样我们17年前所做的那些工作都可以立刻为当下所用。”

宾夕法尼亚大学医学院博士李懿泽在微信公号“返朴”上撰文分析称，石正丽团队的研究是非常有力的证据，能表明这个新病毒的天然宿主很可能是蝙蝠。其次，新型冠状病毒跟SARS病毒使用同样的受体ACE2，可以利用人、蝙蝠、猪、果子狸的ACE2感染细胞，因此这几个物种都是潜在的感染对象。研究人员应当尽快尝试用病毒感染猪和果子狸，看看这两种动物能不能患病和散毒。

美国康奈尔大学医学院计算生物学一名在读博士在读完石正丽团队文章后解读说，除了一致性，nCoV-2019与云南菊头蝠中存在的RaTG13的S基因序列长度都比其他冠状病毒要长，两者均对“新病毒的天然宿主很可能是蝙蝠”的结论形成了有力支撑。但nCoV-2019与RaTG13在序列上的高度相似，不能证明这一病毒在感染人类之前可能不存在中间宿主。

文章中提到S基因序列的特异性突变，根据这段特异性序列设计的引物可以准确诊断这支毒株，不少厂家据此设计出了PCR引物，并用来做医院进行武汉肺炎检测的rtPCR试剂盒子。但这位博士也表示，引物需要合成，因此量产是比较艰巨的任务。

其次，通过病人的口腔粘膜检测中，研究人员发现病毒是通过呼吸道（airway）传播的。但由于前期样本量的局限，研究人员同时表示不能排除其他传播途径。

论文还提到，5个病人的血清中都已经产生抗体。该博士表示，这意味着他们的免疫系统已经开始对抗病毒了，他们的血清也被证实在体外可以杀灭分离出来的病毒。但这几位病人是否会痊愈，还要看临床标准的判断。

美国圣路易斯华盛顿大学医学院内科副教授吴晓波就石正丽团队的工作向《知识分子》解读称，武汉冠状病毒利用ACE2细胞受体进入培养的肿瘤细胞系中，原代细胞标本现在做起来太难，而SARS病毒正是通过ACE2膜受体进入细胞的，这些体外实验会对药物设计与治疗产生深刻影响。进一步的好消息是，研究团队分析的5位病人的核酸顺序几乎相同，所以至少到现在的资料表明，武汉冠状病毒没有发生明显的突变。

SARS病毒的“近亲”

除石正丽团队外，还有多个科研团队近期发表nCoV-2019病毒的相关研究论文，或对此病毒进行了相关研究。

1月7日，科学界首次确认引发武汉不明原因的病毒性肺炎疫情的，是冠状病毒（Coronaviruses）。病原检测结果初步评估专家组在实验室检出一种新型冠状病毒，获得该病毒的全基因组序列，经核酸检测方法共检出新型冠状病毒阳性结果15例，从1例阳性病人样本中分离出该病毒，电镜下呈现典型的冠状病毒形态。

冠状病毒是一类主要引起呼吸道、肠道疾病的单股正链RNA病毒。这类病毒颗粒的表面有许多规则排列的突起，整个病毒颗粒就像一顶帝王的皇冠，因此得名“冠状病毒”。冠状病毒除人类以外，还可感染蝙蝠、猪、牛、猫、犬、貂、骆驼、老鼠、刺猬等多种哺乳动物以及多种鸟类。

据中国疾控中心网站介绍，冠状病毒（Coronaviruses，CoVs）属冠状病毒科（Coronaviridae），其下分为α、β、γ和δ四个属。到目前为止，已知感染人的冠状病毒有6种。其中4种冠状病毒在人群中较为常见，致病性较低，一般仅引起类似普通感冒的轻微呼吸道症状。但另外两种冠状病毒可引起严重的呼吸系统疾病，传染率高、病死率高，它们就是大名鼎鼎的导致2003年在广东暴发严重急性呼吸综合征（俗称非典）的SARS病毒，和导致2012年于沙特暴发的中东呼吸综合征的MERS病毒。

而引起此次疫情的新型冠状病毒不同于此前已发现的人类冠状病毒。据国家卫建委1月23日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》，此次从武汉市不明原因肺炎患者下呼吸道分离出的冠状病毒为一种属于冠状病毒亚科β属的“新型冠状病毒”。

1月11日，上海市公共卫生临床中心、华中科技大学武汉中心医院、武汉市疾控中心、中国疾控中心传染病预防控制所联合澳大利亚悉尼大学，在Virological网站上发布了武汉肺炎病例中的新型冠状病毒RNA基因组序列信息。1月12日，世界卫生组织（WHO）正式将此新型冠状病毒命名为“2019-nCoV”。

随后，诸多专业人士对基因序列的分析结果显示，此次新型冠状病毒确实属于2003年在中国大量传播的SARS病毒的“近亲”。

“你可以理解是它（SARS病毒）的兄弟姊妹。”上海市呼吸病研究所副所长兼肺部感染研究室主任胡必杰说。香港大学公共卫生学院副教授朱华晨对财新记者表示，通过分析上述基因序列，可以初步判定其与SARS整个基因组的相似度在80%上下，但不同基因区段相似度有所不同，分别在60%-90%之间。“与SARS属同一组别（即2b group），是一个新型的‘类SARS’或‘SARS样’冠状病毒。”

中国科学院遗传与发育研究所工程师刘永鑫在博客发文称，通过全基因组序列比对，该病毒与来自中华菊头蝠的bat-SL-CoVZC45相似性最高，为87.99%，与来自SARS病人的ZS-C的相似性为80.3%，“我们可以确定地认为该病毒同样是属于冠状病毒的β属，与SARS的亲缘关系是比较近的”。

但这一相似性并不代表此次新型冠状病毒2019-nCoV毒力与SARS病毒相似，也不表明此次病毒一定来源于蝙蝠。“毒力高低和相似性不一定有完全相关性。其他的冠状病毒，它的毒力可能非常低，低得像普通鼻炎、感冒一样，只有轻症，相似性却可能很高。”胡必杰说，此外，根据此前SARS、MERS等病毒检测溯源经验，蝙蝠的确有作为病毒源头的可能，也可能还有其他中间宿主，还需进行更全面的流行病学调查和实验室检查。

中间宿主难锁定

1月21日，中科院上海巴斯德研究所研究员郝沛与军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心研究员钟武、中科院分子植物科学卓越创新中心研究员李轩合作，在《中国科学：生命科学》英文版在线发表文章，认为新型冠状病毒与SARS结合受体方式相似，并揭示了武汉冠状病毒感染人类的机制。研究团队推测，武汉冠状病毒的自然宿主可能也是蝙蝠。

研究显示，新型冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2相互作用的分子机制，来感染人的呼吸道上皮细胞。病毒的刺突蛋白中与人体ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化，但整体上还是维持了SARS与ACE2蛋白互作的原结构构象。这表明武汉新型冠状病毒与SARS进入人体的机制类似，是通过与人的ACE2蛋白互补结合进入人体。研究发现，新型冠状病毒与SARS具有最近的亲缘关系，序列相似性高达70%。

同时，基于分子研究预测，武汉冠状病毒对人有很强的感染能力。研究作者之一郝沛告诉财新记者，从人体作用机制一致角度来看，武汉冠状病毒感染能力与SARS类似，具有较强感染能力，“和SARS感染能力差不多”。但是影响病毒传播因素感染能力只是一方面，还有病毒复制、病毒传播途径等其他因素影响。

该研究全基因组比对发现，武汉冠状病毒与非典病毒之间同源性更强，相似性约70%。而与MERS-CoV（中东呼吸综合征）之间距离较大，相似性约40%。其中不同冠状病毒与宿主细胞作用的关键spike基因，即编码S-蛋白，有更大的差异性。

利用武汉新型冠状病毒和大量冠状病毒数据，研究认为，武汉新型冠状病毒属于Beta冠状病毒属（Betacoronavirus）。此属不属于SARS病毒和类SARS病毒的类群，但相邻，两者在进化上共同的外类群是一个寄生于果蝠的HKU9-1冠状病毒。同时，由于武汉冠状病毒的进化邻居和外类群都在各类蝙蝠中发现，由此推测，武汉冠状病毒的自然宿主可能为蝙蝠。但研究也指出，如同SARS冠状病毒一样，武汉冠状病毒在从蝙蝠到人的传染过程中很可能存在未知的中间宿主媒介。

1月22日，国家基因组科学数据中心正式发布2019新型冠状病毒资源库。经数据分析，2019-nCoV与2003年暴发的SARS病毒基因组序列相似度为80%，与2017年2月从国内的蝙蝠中采集到的Bat SARS-like coronavirus isolate bat-SL-CoVZC45基因组序列相似性最高，相似度为88%。

复旦大学病原微生物研究所所长、病毒学家姜世勃告诉财新记者，武汉新型冠状病毒跟蝙蝠的冠状病毒21和45全基因非常相近，但其受体结合部位又和人的SARS冠状病毒非常相近，所以可能经过了一个中间宿主就转变成了感染人的过程。

但此次新型冠状病毒的中间宿主究竟是哪种动物，目前尚未可知。17年前非典疫情暴发后，科学家们从广东牲畜市场上销售的野生果子狸体内分离出了类似的冠状病毒，从而锁定了它是病毒的中间宿主。但此次武汉疫情发生后，疫情发源地华南海鲜市场关闭被封，科学家没能锁定中间宿主具体是哪种动物，“证据确凿，病源非常清晰是野生动物，但由于市场关了，并不清楚是哪种。”中国科学院院士、中国疾病预防控制中心主任高福表示。香港大学新发传染性疾病国家重点实验室主任以及流感研究中心主任管轶也对财新记者称，追溯动物源是个比较复杂的过程，需要规模和体系等科学分析，而当时华南海鲜市场封掉，洗地，“犯罪现场都没了，没有证据怎么破案啊？”

“现在都很难说，又说是豺，也有说是蛇，也有说是蝙蝠，蝙蝠（之后病毒）又是寄生在哪种野生动物中，现在都不好说。” 中国疾控中心原副主任杨功焕对三联生活周刊表示。

1月22日，北京大学、广西中医药大学、宁波大学及武汉生物工程学院学者联合攻关，在Journal of Medical Virology 在线发表的一篇研究论文称，研究结果表明，新型冠状病毒2019-nCoV似乎是蝙蝠冠状病毒与起源未知的冠状病毒之间的重组病毒。在2019-nCoV的spike糖蛋白中发现了未知来源的同源重组，与其他动物相比，基于蛇的RSCU偏差类似，蛇是最有可能的携带2019-nCoV病毒的野生动物。

但该研究受到了一些质疑。1月23日上午，免疫学学者商周在微信公号“知识分子”上撰文表示，SARS和MERS病毒的传递始终是在哺乳动物之间进行的。但蛇不是哺乳动物，而是爬行类。该论文结果中提到蛇，是一个“让人意外的结论”。此外，用同义密码子使用偏向分析的研究方法并不适合用来研究冠状病毒的宿主。

前述康奈尔大学博士也向财新记者提到，根据密码子偏好的相似度进行推测，不能作为直接证据。

财新记者 马丹萌 王端 文思敏对本文亦有贡献

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